北大国际医院张学武教授：我是如何使难治性痛风得到完全缓解！

原创 2016-08-26 张学武 优医邦

张学武，北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫研究所教授，主任医师，北大国际医院风湿免疫科副主任，医学博士，博士研究生导师。中华医学会风湿病学分会全国委员，中国康复医学会骨关节及风湿病分会全国委员，中华医学会北京市风湿病学分会委员，中国医师协会北京市风湿病学分会副理事长，中国老年学会骨质疏松分会常委。现为《中华风湿病学杂志》通讯编委，及《Internal Journal of Rheumatic Disease》、《中华医学杂志（英文版）》等多家杂志的审稿人。十余年来先后在SCI及核心期刊发表论著50余篇，参与多部风湿病学著作的撰写。

作为一名风湿免疫科的“老”医生，在聊这个话题前，我想先和大家分享一个非常典型的临床病例。

患者魏某某，男，54岁。

主诉：间断关节肿痛10余年，加重20天。

现病史：患者10余年前间断进食海鲜或饮酒后出现关节肿痛，跖趾关节、膝关节、手指指间关节均有非对称累及，自服解热镇痛药后关节肿痛较前有所缓解。后症状间断发作，未规律降尿酸治疗，近来发作频繁。就诊前20天患者进食鸡汤后出现双手PIP1-5，右足背肿胀，压痛，查血尿酸617umol/l,并逐渐出现左手背肿胀压痛，抗感染治疗后症状无好转。门诊查血肌酐216umol/l，血钾5.71mmol/l，CRP 82mg/L，WBC 12.43*10^9/L，NE% 80.4%，血红蛋白62g/L，白蛋白28.9g/L。为进一步诊治收入病房。

既往史：高血压病史10余年，血压最高达190/110mmHg，口服硝苯地平缓释片降压治疗后可控制在120/70mmHg左右。右肾结石病史5年余，已行排石治疗。吸烟30年，60支/天，已戒烟20天。

体格检查：体温36.6℃ ；脉搏100次/分钟； 呼吸20次/分钟； 血压105/75mmHg。

右耳廓、双手指尖关节周围、双肘关节皮下可见多发尿酸盐结晶沉积。双手PIP1-5肿胀、压痛，腕关节屈伸活动受限。右足背及左手背红肿伴触痛、皮温升高，右足背波动感异常明显。

辅助检查：血尿酸617umol/l，血肌酐226 μmol/L，肾小球率过滤30 ml/min1.73m2，血色素65 g/L。

诊治经过：入院后在控制血糖基础上，给予糖皮质激素肌肉注射，联合秋水仙碱口服控制症状，间断应用阿片类药物。1周后，患者肿痛症状缓解，血肌酐降至124 μmol/L，肾小球率过滤约56 ml/min1.73m2，血色素也回升至85 g/L，血糖控制理想。右足脓性分泌物培养为MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），转入某三甲医院烧伤科清创引流，利奈唑胺抗感染治疗。后转回我院予以非布司他联合苯溴马龙降尿酸，痛风反复发作，给予依那西普强化抗炎治疗。1天后患者关节肿痛明显好转，可下地活动。3天后复查尿酸降至正常水平，炎性指标明显下降。1周后患者肿痛症状完全消失，炎性指标降至正常，贫血进一步改善，痛风石有所减小。2周后，血尿酸控制良好，痛风石持续溶解，且未再有痛风急性发作，好转出院。

本病例由北京大学国际医院风湿免疫科张学武教授、高辉、石连杰、徐婧共同完成。

针对这个病例，我也讲讲自己在多年的临床治疗中总结出的一些看法与经验，与诸位共勉。

1痛风，最难治的可治愈性关节疾病！

痛风（gout）是嘌呤代谢障碍所致的一组异质性代谢性疾病，其临床特征是高尿酸血症及由此引起的反复发作的急性关节炎、慢性关节炎、关节畸形、痛风石、尿酸性尿路结石和间质性肾炎，严重者可引起急性肾衰竭。临床上，一般仅在发生关节炎时才称为痛风，患者较多伴有肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、动脉硬化和冠心病等。痛风自然病程分为无症状高尿酸血症期、急性和间歇性关节炎期、慢性痛风性关节炎期。在痛风发作或肾结石发生前，无症状高尿酸血症可持续多年。痛风首次发作多见于40-60岁男性或60岁以上女性，目前有明显年轻化趋势。某些药物可升高血尿酸水平并使痛风更易发作，尤其是利尿剂。多数痛风发作为单关节炎，尤其是病程早期。好发于第一趾趾关节（足痛风），多起病急剧且疼痛剧烈。该病常需与感染性关节炎、其他晶体性关节炎鉴别，尤其是假性痛风。受累关节X片、超声及CT、核磁为有用的辅助诊断手段。

痛风发病机制清楚，且治疗效果良好，但临床上难治性痛风逐年增加，被誉为“最难治的可治愈性关节疾病”。更加遗憾的是，我们的一项研究发现对于痛风这样一个易诊断、治疗效果佳的疾病，仅70.6%的患者有信心认为该病是可控制的。普遍认为，用药不当及患者依从性差是痛风控制不佳的主要两大因素。在加强患者教育的同时亦对临床医生提出了提高痛风诊治水平和规范化治疗的要求。

2痛风该如何进行规范化治疗？

患者的教育、适当调整生活方式和饮食习惯是痛风长期治疗的基础，而复杂的服药要求（需在不同时期服用不同种类药物）导致了患者依从性不佳。一个形象的比喻可以更好地向痛风患者解释不同阶段药物的不同作用。尿酸盐结晶就像火柴，当火柴点燃时便引起痛风发作。NSAIDs药物或秋水仙碱可以用于灭火，但火柴仍在，为避免再次点燃，预防性秋水仙碱的使用可弄湿火柴使其难以再燃，而非布司他等降尿酸治疗最终真正地把火柴从体内移走。

痛风急性发作期尽早控制：非甾类抗炎药、秋水仙碱和类固醇激素的单药或联合治疗

关节炎急性发作期的治疗原则是尽早用药，缓解症状。另外，妥善处理诱发因素如急性感染、外科手术、精神过度紧张等。非甾类抗炎药、秋水仙碱和类固醇激素均可及早用于急性发作期的治疗，见效后逐渐减停。NSAIDs治疗强调足量、足疗程（直到急性痛风性关节炎完全缓解），伴有肝肾功能损害的患者适当减量。秋水仙碱负荷量为1.2mg或1.0mg，1小时后0.6mg或0.5mg，12小时后0.6mg或0.5mg，每天1-2次服用，直至痛风完全缓解。关于全身和局部使用糖皮质激素，指南建议首先评估受累关节数量，口服强的松0.5mg/kg*d，疗程为5-10天，直接停药；或0.5mg/kg*d使用2-5天，后逐渐减量，7-10天停药；也可以选择甲泼尼龙；少关节受累（1-2个）可直接关节腔注射。若初始单药无效（即治疗24小时内疼痛改善<20%，或者治疗24小时后疼痛改善<50%）可换用另外一种药物或采取联合治疗，常用方案包括NSAIDs+秋水仙碱、口服糖皮质激素+秋水仙碱、关节腔内糖皮质激素+秋水仙碱/NSAIDs/口服糖皮质激素。严重的急性痛风发作者推荐联合用药。仍无效者可考虑二线用药IL-1拮抗剂。局部应用冰袋可能有助于控制急性发作时疼痛。在某些病例中，也可加用镇痛药，包括麻醉药。

3预防痛风复发，为患者健康保驾护航！

每天服用小剂量秋水仙碱用于预防急性发作，有效率高达85%。秋水仙碱0.6mg或0.5mg，每天服用1～2次，通常耐受性好，同时合并使用他汀类药物（HMG-CoA 还原酶抑制剂）或环孢素的患者，应警惕横纹肌溶解的发生。对于每天1片秋水仙碱不能耐受的患者，小剂量NSAIDs联合质子泵抑制剂或其他治疗消化性溃疡的药物也可作为一线选择。对秋水仙碱和NSAIDs都不耐受或有禁忌或无效者，可考虑低剂量泼尼松（不超过10mg/d）。疗程指南建议至少6个月，对于体检没有痛风石的患者，在降尿酸达标后维持3个月，以前有痛风石的患者，在痛风石消失后尿酸达标6个月。应该指出，预防性使用秋水仙碱或某种NSAID可以阻断急性炎症反应，但不改变晶体在组织中的沉积，痛风石及软骨、骨破坏还将进展，应同时使用降尿酸药物。

4降尿酸达标治疗是我使痛风得到完全缓解的秘密武器！

任何明确诊断为痛风性关节炎同时具有以下临床情况的患者均需降尿酸治疗：1）临床或影像学检查发现有痛风石；2）急性痛风关节炎频繁发作（每年至少发作2次）；3）合并慢性肾脏病2期及其以上；4）有尿路结石。血尿酸水平降至360umol/L（6mg/dl）以下是治疗的最低目标，对于已有痛风石的痛风患者，为了更好地长期改善患者的临床症状和体征，应将血尿酸水平降至300umol/L（5mg/dl）以下。

降尿酸药物包括抑制尿酸生成的药物（黄嘌呤氧化酶抑制剂）、促进尿酸排泄的药物和促进尿酸分解的药物。黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）别嘌呤醇和非布司他被推荐为一线用药。约20%使用别嘌呤醇的患者出现副作用，5%停药。常见的副作用包括胃肠道反应和皮疹。最严重的是别嘌呤醇超敏反应综合征（AHS），其疾病谱不仅包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症，而且包括伴有各种临床特征的全身性疾病，如嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎和红疹等。该情况最常见于肾功能不全及服用噻嗪类利尿剂的患者。严重AHS的最高风险见于治疗的前几个月，因此强调别嘌呤醇的起始剂量不应超过每天100mg，在CKD4期或更严重情况下，起始剂量甚至更低（每天50mg）。治疗中逐渐增加剂量，2-5周达到合适的治疗量，每个患者的剂量根据个体原则确定。建议在高危人群（汉人、泰国人及CKD3期以上的韩国人）中使用别嘌呤醇前进行快速PCR筛查HLA-B5801基因。非布司他是一种不同于别嘌呤醇的有效的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其作用更强，主要通过肝脏代谢，可通过肾脏和消化道排出，对轻中度肾功能不全者安全有效，为对别嘌醇不耐受或过敏患者的最佳选择。如果患者对黄嘌呤氧化酶抑制剂有禁忌或不耐受，可采用促尿酸排泄药物苯溴马隆。有尿路结石或中重度肾功能不全患者慎用促尿酸排泄药物。对于治疗后尿酸不达标者建议增加黄嘌呤氧化酶抑制剂的剂量，达到患者能耐受的最大剂量。若仍无效或不能耐受，可换为另一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，或者联合促尿酸排泄药物。非诺贝特、氯沙坦作为有尿酸排泄作用的药物用于难治性痛风或相关合并症的治疗。严重痛风患者，口服降尿酸药物无反应或不能耐受，可使用聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（培格洛替酶）。

总之，目前我国痛风治疗现状有待进一步提高，加强患者教育改善依从性的同时，需加强临床医生（尤其是基层医生）对该病规范化诊治的掌握，只有这样，才能使痛风这样一个“王者之病”在早期得到有效控制。

Fig 1.痛风关节炎临床表现：双手、双足多发痛风石，左肘关节巨大痛风石，伴有痛风急性发作。

Fig2. 痛风累及手指关节影像学表现：可见痛风石骨侵蚀，边界硬化，关节间隙无明显缩小，伴有局部软组织变形。

Fig 3.DECT彩色编码图可显示更多数目的痛风石及微小尿酸盐结晶（呈绿色标记），有助于痛风性关节炎与其他关节炎的鉴别。

Fig 4. 跖骨头“双轨征”：超声表现为一条高回声、不规则条带沉积在关节软骨表面。

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